原發性肝癌(primaryhepaticcarcinoma,PHC)是我國常見的惡性腫瘤之一,根據不同病理類型可以分為三類，分別是肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型，其中HCC占到85%～90%以上。在中國常見的惡性腫瘤中排第四位（前五分別為：肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌和女性乳腺癌）[1-2]。

表1.2015年中國前10位惡性腫瘤發病情況估計表[2]

高危人群需要注意肝癌的篩查預防，例如病毒性肝炎（HBV和HCV）感染、非酒精脂肪性肝炎、長期酗酒、食用被黃曲霉素污染食物、肝硬化、有肝癌家族史的人群等。

血清腫瘤標志物的檢測可以作為肝癌早期篩查和治療后療效評估的主要方法之一。原發性肝癌診療規范中明確了血清甲胎蛋白（Alpha-foetoprotein，AFP）是診斷肝癌和療效檢測常用且重要的指標。

甲胎蛋白全稱是甲種胎兒球蛋白，屬于一種糖蛋白，分子量約為70KD，主要由兒卵黃囊和肝臟合成分泌。在妊娠30周左右的胎兒，血清AFP濃度達到最高值，往后會慢慢降低，出生時降至40ng/mL，嬰兒周歲時體內AFP濃度接近正常人水平（＜20ng/mL）。當肝臟發生病變導致肝細胞損傷時，肝細胞會再次產生AFP，肝細胞受損程度越重，AFP濃度越高。血清AFP≥400ng/mL，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌[3-5]。

1.AFP水平可以反映肝癌發展階段

Dou-ShengBai等人在NATURE上發表文章，在美國SEER數據庫里統計了78743例登記的HCC患者，其中38820例HCC患者有AFP信息，分析得出AFP水平是腫瘤病理分級、病情進展、患者生存率相關的獨立風險因素[6]。

甘雨等人統計了62例原發性肝癌患者，發現肝癌組織中AFP的表達程度和血清中AFP表達水平呈正相關，血清中AFP表達水平與PHC腫瘤大小有關[3]。初冬妹等統計了40例原發性肝癌患者，與40名健康體檢者對比，發現原發性肝癌患者AFP水平隨TNM分期而增加，腫瘤患者III期、IV期AFP檢出率明顯高于I期和II期[7]。

血清AFP半衰期約為4天，肝臟切除后AFP水平通常迅速下降。如果術后AFP水平不正常或AFP水平又增高提示可能有癌轉移或有其他腫瘤的可能[4]。

2.單獨測AFP=200ng/mL可以作為肝癌的陽性指標，聯合B超檢查時AFP＞20ng/mL可以作為陽性指標

田州等人統計了南京醫科大學附屬淮安第一醫院2007年到2017年期間確診的2212例原發性肝癌，與1998例非原發性肝癌患者進行了比對，研究發現AFP濃度在201～250ng/mL時靈敏度與特異性之和最高（1.3701），ROC曲線下面積最大（0.8964），臨床診斷原發性肝癌的AFP最佳閾值為200ng/mL。AFP濃度大于20ng/mL結合B超診斷原發性肝癌的敏感度最高（95.35%），應用AFP檢測聯合原發性肝癌高危人群篩查時，可以將AFP＞20ng/mL作為陽性指標[8]。

圖1.AFP診斷HCC的ROC曲線

3.通過檢測AFP水平可以指導肝癌患者肝臟切除術的切緣大小

Jin-ChiaoLee等人統計了534例因肝癌實施肝臟切除術的患者，分析了AFP水平和手術切緣的關系，手術足夠的切緣可減少腫瘤的復發。血清AFP水平＜15ng/mL時，手術切緣對無病生存期無影響；AFP水平在15～200ng/mL時，手術切緣≥0.5cm將使五年無病生存率從24.6%提高到38.7%；AFP水平＞200ng/mL時，手術切緣≥1cm將使五年無病生存率從33.9%提高到48.8%[9]。

表2.根據術前AFP水平和切緣判斷的生存率

4.AFP檢測也有助于指導肝癌晚期藥物（索拉非尼）治療

檢測AFP水平的意義可能不僅僅局限于監測接受治療的患者，AFP檢測也可能有助于肝癌晚期藥物治療的隨訪。索拉非尼是一種廣譜激酶抑制劑，在兩個III期臨床試驗中證明了它在提高晚期肝癌患者的總生存率方面有效性。NicolaPersoneni等人評估甲胎蛋白在索拉非尼治療晚期肝癌中的作用的研究發現，開始索拉非尼治療8周后體內血清AFP水平下降20%，這與更好的總體生存率有關。而在這種情況下，影像學是不能預測的[10]。AFP的早期升高預示著進行性疾病和較低的生存率，因此也可能是晚期肝癌患者接受索拉非尼治療的一個有效的腫瘤標記物[11]。基于這些觀察，AFP可以被認為是少數幾個反映索拉非尼治療肝癌療效的生物標志物之一。

5.AFP與其他腫瘤標志物聯合檢測診斷肝癌

目前反映肝癌的腫瘤標志物還有很多，除了甲胎蛋白（AFP），還有異常凝血酶原（PIVKA-II）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）和糖類抗原19-9（CA19-9）等。

有研究表明一些肝癌患者體內AFP水平并沒有升高，這種情況下AFP并不能用于肝癌篩查，這就需要結合其他腫瘤標志物進行綜合判定[12]。多種腫瘤標志物聯合檢測可以彌補單一腫瘤標志物檢測的缺陷，如不同的肝癌病理特征導致各腫瘤標志物表達的差異，統計學上可以調高檢測的靈敏度等。

孔銀波等人研究云南省臨滄市人民醫院2017年1月至12月期間104例PHC患者，與同一時間段的104非PHC例患者相比，分析了不同組合（即AFP+CA125、AFP+CA19-9、AFP+CA125+CA19-9）的檢測意義。發現AFP+CA125+CA19-9三項腫瘤標志物聯合檢測能夠提高診斷的準確性，減少漏診[13]。

圖2.血清AFP、CA125、CA19-9及其不同組合聯合檢測的ROC曲線[13]

高鵬飛等人研究了安徽省太和縣人民醫院2014年1月～2019年1月期間72例原發性肝癌患者，65例良性肝病患者作為良性肝病組，80例健康檢查患者作為健康對照組，分析了AFP、CEA、CA19-9、CA125和CA15-3聯合檢測的臨床意義，發現AFP、CEA、CA19-9、CA125和CA15-3聯合檢測可提高原發性肝癌診斷的靈敏度和特異度，對原發性肝癌有較好的診斷價值[14]。

表3.不同腫瘤標志物單獨檢測與聯合檢測對原發性肝癌的診斷價值[14]

結語

AFP作為一個高效的腫瘤標志物，在肝癌的檢測與診療過程中可以起到重要作用。其在肝癌的診斷、手術指導、預后以及用藥效果評估等等諸多方向均有明確的使用價值。同時還可與其他腫瘤標志物聯用，從而得到更高的檢測靈敏度與特異性。

【參考文獻】

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